Dor oncológica em roedores induzidos com vincristina: impactos do envelhecimento, neurodesenvolvimento, dimorfismo sexual e o papel protetor do 4-PSQ
Abstract
A vincristina (VCR) é um fármaco quimioterápico amplamente utilizado no tratamento
de diversas neoplasias. Apesar de sua reconhecida eficácia antitumoral, a VCR está
diretamente associada ao desenvolvimento de neurotoxicidade, manifestada
principalmente por neuropatia periférica induzida por VCR (NPIV), uma condição
debilitante que pode acometer pacientes de diferentes faixas etárias, inclusive crianças
em fase de neurodesenvolvimento. Por outro lado, o 7-cloro-4-(fenilselanil)quinolina (4-
PSQ) é um composto sintético promissor, que apresenta propriedades antioxidantes,
anti-inflamatórias e neuroprotetoras. Este estudo foi desenvolvido para preencher
lacunas experimentais relacionadas à NPIV, investigando tanto a influência de fatores
biológicos, como idade e dimorfismo sexual, quanto o potencial terapêutico do 4-PSQ.
Inicialmente, avaliou-se a hipótese de que o envelhecimento poderia aumentar a
suscetibilidade à NPIV. De fato, ratos idosos demonstraram maior vulnerabilidade,
evidenciada por degeneração walleriana, estresse oxidativo e alterações na atividade
de ATPases, mecanismos fisiopatológicos centrais para o desenvolvimento da
neuropatia. Em seguida, buscou-se investigar se a VCR poderia induzir alterações
neurocognitivas e emocionais em camundongos machos e fêmeas. Os resultados
revelaram comportamentos tipo-ansioso, tipo-depressivo e déficit cognitivo, associados
à ativação da via de sinalização Fator Nuclear kappa B (NFκB)/Na+, K+-ATPase. Em uma terceira
etapa, explorou-se o potencial antitumoral do 4-PSQ in vitro, o qual demonstrou ação
relevante contra a proliferação de células leucêmicas, além de efeitos antinociceptivos
em modelos de NPIV em ambos os sexos. Considerando o uso frequente da VCR em
pacientes pediátricos, avaliou-se ainda seu impacto em ratos neonatos. Pela primeira
vez, demonstrou-se que a VCR compromete significativamente o
neurodesenvolvimento e o crescimento físico, induzindo degeneração medular,
estresse oxidativo, disfunção mitocondrial (alterações na mitofagia) e apoptose
neuronal. Por fim, investigou-se a eficácia do 4-PSQ no manejo da dor oncológica
associada à NPIV e a um modelo de sarcoma (S180). O tratamento combinando VCR
e 4-PSQ não apenas potencializou os efeitos antitumorais, como também reduziu sinais
de neuropatia periférica, modulando o perfil inflamatório, a resposta de macrófagos
peritoneais, a atividade de ATPases e o estresse oxidativo. Conclui-se que o
envelhecimento, o neurodesenvolvimento e o dimorfismo sexual são fatores críticos na
suscetibilidade à NPIV, e que o 4-PSQ representa uma estratégia promissora por
combinar ação antitumoral e neuroprotetora, abrindo novas perspectivas terapêuticas
para o manejo de pacientes oncológicos expostos à VCR.