Calcogenobiotina e 7-cloroquinolina- 1,2,3-triazoil carboxamida com potencial antiproliferativo em linhagem de carcinoma de bexiga humano
Abstract
Cerca de 90% dos carcinomas de bexiga são do tipo carcinoma urotelial, que se caracteriza por possuir altas taxas de recorrência e predisposição para progredir como tumor músculo invasivo, representando uma das neoplasias de maior custo para os sistemas de saúde. A quimioterapia intravesical é um padrão para o tratamento do câncer de bexiga não-músculo invasivo. Porém, a quimioterapia geralmente é agressiva e citotóxica, o que aumenta as taxas de morte causadas pelo câncer. Com isso, o objetivo desse trabalho foi avaliar duas classes distintas de compostos sintéticos, calcogenobiotinas e cloroquinolinas, mediante a linhagem tumoral de carcinoma de bexiga humano (5637), bem como suas capacidades citotóxicas em linhagem não tumoral de ovário de hamster (CHO-k1). Compostos heterocíclicos que apresentam propriedades farmacocinética e farmacodinâmica podem aumentar a afinidade do fármaco por uma proteína alvo, direcionando o tratamento. A avaliação biológica e atividade antioxidante (inibição da peroxidação lipídica, sequestrador de radical livre DPPH e tiol peroxidase) in vitro de novos derivados de calcogenobiotinas, bem como também foram investigadas as propriedades antitumorais de uma série de 7-cloroquinolina-1,2,3-triazoil-carboxamidas (QTCA), analisando suas atividades citotóxicas, mecanismos de parada do ciclo celular, indução de apoptose celular, docking molecular in silico e western blotting. Uma resposta proeminente foi obtida para os compostos selecionados, com derivados de biotina telúrio exibindo atividade antioxidante e antiproliferativa efetiva. O composto eficaz (5af) também não demonstrou toxicidade em estudos in vitro ou in vivo. O ensaio de citotoxicidade identificou efeitos citotóxicos proeminentes, dependentes da dose e do tempo, após o tratamento com moléculas 1-(7-Cloroquinolin-4-ilo))-5- metil-N-fenil-1H-1,2,3-triazoil-4-carboxamida (QTCA-1) e 1-(7-Cloroquinolin-4-il)-N-(4- fluorofenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazoile-4-carboxamida (QTCA-4), com efeito mínimo nas células normais. O ensaio de live/dead confirmou apoptose celular tardia significativa, enquanto a análise do ciclo celular demonstrou parada nas fases G0/G1 e o ensaio de citometria de fluxo com Anexina V-FITC/PI identificou morte celular apoptótica. Os resultados in silico indicam que estes compostos atuam através de diferentes mecanismos para induzir a parada do ciclo celular e a apoptose. O western blotting confirmou a ligação destas moléculas a proteínas pró e anti-apoptóticas. Em conclusão, os compostos heterocíclicos são candidatos promissores para induzir citotoxicidade e apoptose em células humanas de câncer de bexiga.