Efeitos farmacológicos de 6-((4-fluorofenil) selanil)-9H-purina, uma promissora alternativa terapêutica em modelos experimentais de doença de Alzheimer e suas comorbidades
Resumo
A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa gradual e debilitante, associada a diversas comorbidades, entre estas, ansiedade e dor. Estudos experimentais têm buscado alternativas terapêuticas que possam atuar nos múltiplos aspectos desta patologia complexa, dentre estes, os compostos derivados de selênio, que apresentam importante destaque nesta busca. Assim, o objetivo do presente estudo foi investigar o possível efeito farmacológico do 6-((4-fluorofenil) selanil)-9Hpurina (FSP) em modelos experimentais de DA em camundongos machos Swiss. Primeiramente foi investigado a afinidade de ligação do FSP com a enzima acetilcolinesterase (AChE) por análises de docking molecular e observou-se que o FSP interagiu com os resíduos do sítio ativo da AChE. O primeiro modelo de DA estudado foi induzido por estreptozotocina (STZ). Os camundongos foram tratados com FSP (1 mg/kg, intragastricamente (i.g.)), 30 minutos antes da indução com STZ (2μl de uma solução 2,5 mg/ml, intracerebroventricular (i.c.v.)). O tratamento com o composto foi realizado diariamente até o 10º dia do protocolo experimental. A ansiedade foi avaliada no teste do labirinto em cruz elevado e o comprometimento da memória foi avaliado nos testes labirinto em Y, reconhecimento de objetos (RO) e esquiva inibitória. O FSP mitigou a indução de ansiedade e o prejuízo da memória causados pela STZ. Posteriormente o sistema colinérgico e a enzima Na+ /K+ -ATPase foram investigados . O FSP protegeu contra a disfunção do sistema colinérgico e no comprometimento da Na+ /K+ -ATPase. O FSP (300 mg/kg, i.g.) não modificou os parâmetros toxicológicos avaliados. A injeção do peptídeo beta amiloide (βA) (fragmento 25-35) foi utilizada como o segundo modelo de DA. Os camundongos foram tratados com o FSP (1 mg/kg, i.g.), 30 minutos antes da indução com βA (3 nmol/3 μl /por local, i.c.v.). O tratamento com o composto foi realizado diariamente até o 15º dia do protocolo experimental. Neste estudo, o efeito do FSP foi investigado contra o comprometimento da memória e a sensibilidade a nocicepção induzidos pelo βA, que foram avaliados na tarefa de RO e no teste do Von-Frey (TVF), respectivamente. O FSP atenuou o comprometimento da memória e a hipernocicepção induzidos pelo βA. Observou-se um processo neuroinflamatório no córtex cerebral e hipocampo dos camundongos que foram induzidos pelo βA, com um aumento na expressão do fator nuclear-κB (NF-κB) e de citocinas pró- inflamatórias. O FSP diminuiu a expressão de NF-κB no hipocampo, e reduziu as citocinas próinflamatórias no córtex cerebral e hipocampo. Além disso, o βA aumentou os níveis de oxidantes e a peroxidação lipídica no córtex cerebral e hipocampo, bem como diminuiu a expressão da heme oxigenase-1 (HO-1) e peroxiredoxina-1 (Prx1) no hipocampo. O FSP protegeu contra o dano oxidativo, diminuindo os níveis de oxidantes, a peroxidação lipídica e aumentando as expressões de HO-1 e Prx1 no hipocampo de camundongos. Com isso, preveniu a ativação do fator nuclear 2 relacionado ao eritroide 2 no hipocampo do grupo βA. Em conclusão, o FSP apresenta-se como uma alternativa terapêutica para a DA, uma vez que é capaz de atuar em múltiplos alvos envolvidos nesta patologia.