Implicações do envelhecimento na neuropatia induzida por oxaliplatina: 7-cloro-4-(fenilseleno)quinolina como estratégia terapêutica
Resumo
Considerando a complexidade dos efeitos induzidos pela oxaliplatina e a falta de tratamento eficaz, principalmente para os idosos, tornam-se cada vez mais relevantes estudos que contribuam para a compreensão dos mecanismos envolvidos na neuropatia periférica induzida pela oxaliplatina (NPIO) e, que identifiquem novos alvos farmacológicos para o desenvolvimento de terapias eficazes e seguras para todas as idades. Neste contexto, destaca-se o 7-cloro4-(fenilselanil) quinolina (4-PSQ), um derivado de quinolina contendo selênio que tem sido amplamente estudado, dado que este apresenta promissores efeitos antioxidante e neuroprotetor. Portanto, o conjunto dos fatores citados nos conduziram a investigar a ação do 4-PSQ em um modelo de NPIO em diferentes idades. Nesse sentido, a 1a etapa deste estudo demonstrou que, apesar das defesas eficientes do sistema nervoso central (SNC), após a exposição à oxaliplatina ocorre um acúmulo de platina na medula espinhal de camundongos, o que amplia o conhecimento sobre a sua toxicidade. Ainda, foi proposto que o acúmulo de platina na medula espinhal pode causar danos oxidativos aos neurônios e prejudicar a função mitocondrial. Além disso, o 4- PSQ reduziu a dor neuropática subjacente a NPIO. Na 2a etapa do estudo, foi demonstrada uma correlação significativa entre o comportamento ansioso e o prejuízo cognitivo, comorbidades associadas à NPIO. A administração de oxaliplatina aumentou os níveis de corticosterona plasmática e inibiu a atividade da enzima Na+ , K+ - ATPase. O 4-PSQ reverteu as comorbidades e os seus efeitos farmacológicos parecem ser, principalmente, devido à modulação da enzima Na+ , K+ - ATPase. Na 3ª etapa do estudo, demonstro-se pela primeira vez que a NPIO aguda foi exacerbada pelo envelhecimento por meio do aumento do dano oxidativo e modulação da Na+ , K+ - ATPase. O 4- PSQ reverteu os danos causados pela oxaliplatina, com destaque, para os potencializados pelo envelhecimento. Na 4ª etapa do estudo, foi evidenciado pela primeira vez que a NPIO crônica foi exacerbada pelo envelhecimento. Alterações na concentração de bioelementos, no estado redox e nas vias de neuroproteção e neuroplasticidade induzidas pelo envelhecimento parecem contribuir para a NPIO. A deposição de platina foi identificada pela primeira vez no cérebro de camundongos expostos à oxaliplatina, independentemente da idade. Na 5ª etapa do estudo, foi demonstrado que o 4-PSQ reverteu a NPIO crônica e suas comorbidades. A ação farmacológica do 4-PSQ neste modelo experimental parece envolver a modulação das enzimas Na+ , K+ - ATPase e acetilcolinesterase e, principalmente, a promoção do equilíbrio redox. Na 6ª etapa do estudo, o potencial farmacológico e antioxidante do 4-PSQ destacaram-se em um modelo de dor oncológica. Este estudo é inovador, provendo uma perspectiva sobre o impacto do envelhecimento na NPIO e, evidências sobre os efeitos do 4-PSQ.