Avaliação in vitro e in vivo de 2-(4-(metiltio(metilsulfonil))fenil)-3-substituído tiazolidin-4-onas como agentes multialvo para a doença de Alzheimer: uma nova abordagem terapêutica
Resumo
A incidência de demência aumenta com o avanço da idade e leva a um declínio nas funções cognitivas e memória. A causa mais comum de demência é a neurodegenerativa progressiva doença de Alzheimer (DA). A fisiopatologia dessa doença é complexa e sua exata etiologia ainda não é clara, porém sabe-se do envolvimento do sistema colinérgico no desenvolvimento dos sintomas característicos da DA. Atualmente são poucas as opções terapêuticas disponíveis e as mesmas não são capazes de impedir a progressão da doença, levando apenas ao alívio dos sintomas. Esses medicamentos possuem importantes efeitos adversos e possuem uma maior efetividade em estágios mais leves, perdendo eficácia em estágios mais avançados da doença. Tendo em vista a complexidade da DA e as poucas opções terapêuticas para o manejo do quadro dos pacientes, este estudo teve como objetivo avaliar o efeito de diferentes 1,3-tiazolidin-4-onas derivadas do 4- (metiltio)benzaldeído e do 4-(metilsulfonil)benzaldeído em estudos experimentais in vitro sobre a atividade da acetilcolinesterase (AChE) e in vivo em modelo de amnésia induzido pela escolopamina. Inicialmente foi avaliado o potencial dos compostos na inibição da AChE em córtex, hipocampo, e linfócitos de ratos, e quanto ao potencial de ligação, encaixe tridimensional e tipo de inibição gerada a partir da interação com a enzima. Essa triagem in vitro serviu de base para aprofundar o conhecimento e descrever os potenciais efeitos das tiazolidinonas. Três dos compostos testados destacaram-se nos valores de IC50 para a inibição da AChE: os compostos 1b (13.81 μM e 3.13 μM para o córtex e hipocampo, respectivamente), 1c (55.36 μM e 44.33 μM) e 2b (3.11 μM em ambas estruturas). Os três compostos também foram capazes de inibir a AChE em linfócitos. Os resultados revelaram que o substituinte derivado da N-(3- aminopropil)piperidina (b) se demonstrou importante para a inibição da AChE. O docking molecular revelou um encaixe tridimensional semelhante ao donepezil e a própria ACh, e os estudos de cinética enzimática demonstraram um tipo de inibição mista para os três compostos. Devido ao fato de o composto 1b ter sido capaz de inibir ambas as isoformas G1 e G4 da AChE, este foi selecionado para a sequência dos estudos in vivo. Assim, o 2- (4-(methylthio)phenyl)-3-(3-(piperidin-1-yl)propyl)thiazolidin-4-one (codificado DS12) foi levado a novos estudos para avaliar o seu efeito preventivo frente ao modelo de déficit de memória induzido pela escopolamina. Assim, o pré-tratamento de 7 dias com DS12 (5 ou 10 mg/kg) revelou-se capaz de evitar o declínio da memória causado pela escopolamina (1 mg/kg), através da esquiva inibitória, e de prevenir as alterações neuroquímicas nos animais causadas pela escopolamina: aumento dos níveis de espécies reativas, como as EROs; redução da atividade das enzimas antioxidantes catalase (CAT) e superóxido dismutase (SOD); aumento da atividade da AChE em córtex, hipocampo e em linfócitos, e da BuChE em soro; e redução da atividade da Na+/K+-ATPase. Ressalta- se, portanto, que o DS12 preveniu as alterações sem revelar alterações em marcadores hepáticos e renais. Dessa forma, o DS12 surge como um importante composto multi-alvo para evitar alterações neurobioquímicas em modelos experimentais de DA.